As terapias-alvo dirigidas revolucionaram a história natural do câncer, com tratamentos direcionados para as alterações genéticas e moleculares encontradas em diferentes tipos de tumores sólidos. “Por consistirem em terapias guiadas para alterações específicas presentes nas células cancerígenas (e não nas células saudáveis), habitualmente costumam ser muito eficazes e terem um melhor perfil de efeitos colaterais do que a maioria das quimioterapias citotóxicas convencionais”, destaca Louise Moreno, Médica Oncologista do Hospital Israelita Albert Einstein e colaboradora do Instituto Vencer o Câncer.
Entretanto, apesar desses avanços, com o passar do tempo uma parte dos tumores deixa de responder ao tratamento, porque as células cancerígenas desenvolvem mecanismos de resistência, grande parte causada por alterações genômicas, muitas vezes policlonais (anticorpos originados de diferentes linfócitos B) e distribuídas de forma heterogênea em um mesmo tumor.
Louise explica que um estudo de sequenciamento de DNA circulante (pequenos fragmentos de DNA eliminados das células cancerosas para o sangue), apresentado no Encontro Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO Meeting 2022), realizado entre os dias 3 e 7 de junho de 2022, na cidade de Chicago, nos EUA, traz novas perspectivas para esse cenário.
Um estudo de coorte com 3.435 pacientes, conduzido pelo Centro Nacional de Medicina de Precisão da França, utilizou o sequenciamento de DNA tumoral circulante (ctDNA) para caracterizar mecanismos de resistência adquirida em pacientes com diferentes tipos de tumores sólidos, em tratamento com terapia-alvo dirigida. A oncologista diz que nesse estudo os tipos mais comuns de tumores eram próstata (35%), mama luminal (24%), pulmão não pequenas células com mutações drivers (13%) e colorretal tipo KRAS selvagem (13%). Para esses tumores, as terapias-alvo dirigidas foram, respectivamente, os inibidores da via do receptor andrógeno, inibidor da aromatase, inibidor de tirosina-quinase anti-EGFR e anticorpos monoclonais anti-EGFR (Figura 1).
“O sequenciamento de DNA tumoral circulante (ctDNA) foi realizado através do teste Foundation One Liquid CDx Assay, sendo encontradas alterações genômicas no DNA relacionadas à resistência adquirida em 31 % dos pacientes”, cita, acrescentando que as mutações pontuais mais frequentes foram encontradas nos genes ESR1, KRAS e EGFR e amplificação/mutação em AR. “Alterações policlonais foram identificadas em 40% dos pacientes e parecem estar associadas a uma pior evolução da doença (com piores taxas de sobrevida livre de progressão e global), o que pode explicar a baixa taxa de remissão completa sustentada observada com terapias-alvo dirigidas”.
Louise ressalta que atualmente a ciência tem dedicado bastante esforço para entender os mecanismos de resistência adquirida pelas terapias-alvo dirigidas, bem como estratégias alternativas de tratamentos para contorná-los, como a combinação de diferentes terapias. “Esse estudo mostra a importância de que esses esforços continuem, ao passo que reforça o importante papel da análise genômica e molecular tumoral como importante arma aliada ao tratamento do câncer”.
Referência: BAYLE, A. et al.Genomic landscape of acquired resistance to targeted therapies in patients with solid tumors: A study from the National Center for Precision Medicine (PRISM). American Society of Clinical Oncology, 2022 ASCO Annual Meeting. Doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3016
