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O que é câncer

O óvulo e o espermatozoide contêm, cada um, uma fita de DNA com 30 mil genes. Quando ocorre a fecundação (união entre os dois tipos de células), é gerada a chamada célula-ovo, que herda duas fitas de DNA com os 30 mil genes se dispondo em pares, condição absolutamente necessária para que um novo indivíduo seja gerado. Em seguida, a célula-ovo, em posse agora de duas fitas de DNA, trata de embaralhar todo o material genético do pai e da mãe. O indivíduo que vai resultar das divisões dessa célula-ovo será, portanto, único em sua constituição genética.

A consequência desse embaralhamento dos genes é interessante. Somos fisicamente distintos de outras pessoas da nossa espécie, e até dos nossos irmãos, por conta dessa mistura, e também porque os 30 mil genes são discretamente diferentes em cada indivíduo, quando examinados bem de perto. A variabilidade dos genes humanos geralmente é muito sutil, mas o efeito final, quando se observa o fenômeno ocorrendo nos 30 mil pares de genes, é impressionante, de forma que a chance de que algum dia outra pessoa venha a apresentar a mesma carga genética que a nossa, com exceção dos gêmeos idênticos, é infinitamente pequena.

Ao fazer a primeira divisão, essa célula primordial trata de copiar os 30 mil pares para dividi-los em dois pacotes iguais, um para cada célula-filha. Sucessivamente, as células-filhas repetem a operação e se dividem em quatro, oito, 16, 32, até chegar aos 70 bilhões de células do organismo adulto, cada uma das quais contendo o pacote completo de instruções armazenadas nos genes originados de nossos pais.

Se todas as células do organismo contêm os 30 mil genes, o que faz uma célula da pele ser diferente de uma do fígado ou do cérebro? Já nas primeiras fases do embrião, são liberadas substâncias, denominadas fatores de crescimento, que vão agir especificamente em cada grupo celular, ativando certos genes e impedindo que outros funcionem. Numa orquestração impecável, cada célula migra para um local determinado do embrião, onde passará a expressar exclusivamente os genes necessários para exercer sua futura função. É como se cada célula humana herdasse todo o pacote de genes que foram inicialmente recebidos pela célula-ovo, mas apenas alguns setores desse pacote se encontrassem operantes, aqueles absolutamente necessários para o funcionamento do órgão em que a célula se localiza, seja pele, fígado ou cérebro.

Por exemplo: nas células que formarão a pele, um dos genes ativados será o que produz queratina, proteína essencial para revestir e impermeabilizar a superfície do corpo, e desativado (silenciado) o gene que as obrigaria a produzir insulina. No pâncreas, acontece o oposto: é ativado o gene da insulina e desativado o da queratina.

O mesmo processo de divisão celular prossegue depois do nascimento, para que os tecidos possam ser renovados constantemente: todos os genes são copiados e distribuídos para todas as células-filhas.

As células são constituídas por uma membrana externa que circunda o citoplasma e um núcleo que contém a molécula de DNA.

Célula humana. O DNA está contido no núcleo.

Célula humana. O DNA está contido no núcleo.

A molécula de DNA tem a forma de uma hélice dupla, enrolada ao redor de si mesma, na qual estão contidos os genes. Ela poderia ser comparada a uma biblioteca na qual os livros ordenados nas estantes seriam os genes. Com exceção de alguns vírus, o DNA é a molécula que armazena os genes em todos os seres vivos: bactérias, fungos, animais ou vegetais. Como os seres vivos possuem um ancestral comum, do ponto de vista químico, todos eles têm o mesmo DNA, sejam bactérias, formigas, mosquitos, árvores ou elefantes.

O que diferencia um ser vivo de outro são o número e as características dos genes, não as moléculas que os constituem. Quando afirmamos que o homem tem cerca de 30 mil genes diferentes, queremos dizer que cada uma de nossas células carrega na molécula de DNA de seu núcleo todos os genes responsáveis por nossas características físicas: da cor dos olhos ao tamanho do nariz e ao formato da molécula de hemoglobina.

Para dar uma ideia da quantidade de DNA existente no corpo, se retirássemos o DNA de dentro do núcleo de qualquer de nossas células e puxássemos as duas extremidades da hélice para esticá-la, verificaríamos que ela mediria cerca de 2 mm.

Como o corpo humano tem aproximadamente 70 bilhões de células (com 2 mm de DNA em cada uma), se amarrássemos as extremidades e esticássemos todos os DNAs de cada célula, obteríamos um fio de 140 mil quilômetros (a distância da Terra à Lua é de cerca de 380 mil quilômetros).

Divisão celular

O corpo humano está em permanente processo de renovação. Em qualquer momento do dia ou da noite algumas células estão morrendo, enquanto outras nascem para substituí-las. O tempo de vida de cada uma é muito variável. Podem viver apenas algumas horas (alguns glóbulos brancos), dias (pele, mucosa dos intestinos), poucos meses (glóbulos vermelhos), ou muitas décadas (alguns glóbulos brancos, neurônios, células musculares).

Até tecidos sólidos como os ossos estão em remodelação constante: 10% do tecido ósseo se renova anualmente. Isso significa que em 70 anos de vida trocamos o esqueleto inteiro sete vezes. Esse processo incessante exige que as células façam cópias de si mesmas para substituir as que envelheceram e precisam morrer. Para produzir essas cópias, a célula tem que se dividir em duas, mas é muito importante que as células-filhas sejam idênticas às que lhes deram origem. Caso contrário, uma célula da pele, ao dividir-se, poderia formar um glóbulo vermelho ou um neurônio, desorganizando completamente o organismo.

Quem controla a divisão celular, essencial para manter a integridade do organismo, são também genes situados no DNA do núcleo. Deles é que parte a ordem para a célula entrar em divisão, e são eles que supervisionam o processo inteiro (chamado de ciclo celular) para assegurar que as duas células-filhas sejam idênticas à célula-mãe. A cada instante, milhões e milhões de células se encontram em divisão.

O processo é tão bem controlado pelos genes que raramente se forma uma célula-filha defeituosa. Quando isso acontece, chamamos de mutação.

Em geral, o corpo tem mecanismos muito eficientes para eliminar as mutações. Muitas vezes as mutações podem até coexistir nas células, desde que não tragam problemas para seu funcionamento. Essas mutações que subsistem, especialmente quando ocorrem em células germinativas (os óvulos e os espermatozoides), são fundamentais para gerar mais diversidade entre as espécies e garantir sua evolução. As células-filhas resultantes da divisão celular devem ser iguais às que lhes deram origem. Portanto, seus genes devem ser idênticos aos dela.

Na prática, no entanto, podem surgir pequenas alterações da molécula de DNA que chamamos de mutações e que podem ser causadas por diversos fatores.

Fatores externos

As radiações ultravioletas da luz solar, os raios X (principalmente com o contato frequente), o contato com agentes químicos e a infecção por alguns vírus podem provocar alterações na molécula de DNA capazes de modificar a estrutura de um ou mais genes. Mais tarde, quando essa célula se dividir, transmitirá para as filhas os genes que sofreram mutação.

Fatores externos que podem levar a uma mutação.

Fatores externos que podem levar a uma mutação.

Fatores internos

Por mais perfeito que seja o mecanismo pelo qual as células fazem cópias de si mesmas, ele está sujeito a erros que podem causar mutações em algum gene.

A maior parte dessas mutações é corrigida por enzimas especializadas em identificá-las e eliminá-las da molécula de DNA (enzimas de reparação). Outras mutações modificam de tal forma a estrutura do DNA e dos genes que a célula morre ou se torna incapaz de multiplicar-se. Porém, há situações em que a mutação não é eliminada, sendo então transmitida para todas as células-descendentes. Essas mutações não eliminadas são quase inexpressivas, isto é, não provocam mudanças significativas na transmissão da descendência.

Porém, quando elas ocorrem nos genes de alguma forma envolvidos nos mecanismos de divisão celular, podem causar uma multiplicação celular descontrolada.

Fatores de Crescimento e seus Receptores

Nas células normais, os genes não decidem isoladamente o momento em que determinada célula deve entrar em divisão ou deixar de fazê-lo. A ordem vem por meio de sinais químicos, chamados fatores de crescimento, dados por células situadas na vizinhança, nas proximidades ou à distância. Esses sinais chegam até os genes arquivados no DNA através de receptores localizados na membrana externa da célula, no citoplasma e até no próprio núcleo. Vamos dar um exemplo. Imagine que você sofreu um corte na pele.

Para reparar o tecido, as células da proximidade liberam uma proteína chamada fator de crescimento epidérmico ou EGF (sigla em inglês), que dá o sinal para que as células da epiderme se multipliquem com a finalidade de cicatrizar o corte. As células epidérmicas possuem na membrana mais externa (não no núcleo, como no caso anterior) antenas receptoras nas quais o fator de crescimento se encaixa.

A junção dá início à mobilização de uma série de moléculas localizadas no citoplasma, para transmitir a mensagem até os genes situados no DNA do núcleo. Ao recebê-la, esses genes tomarão as providências para que as células da epiderme se multipliquem e cicatrizem o local.

Fatores Inibidores e seus Receptores

Tão importante quanto iniciar a divisão celular para renovar os tecidos, é interrompê-la no momento adequado de modo a evitar excessos. Se não existissem fatores inibidores viraríamos massas disformes de células em multiplicação permanente, sem nenhuma chance de sobrevivência.

O mecanismo de ação dos fatores inibidores é semelhante ao daqueles responsáveis pelo crescimento: são produzidos na vizinhança, nas proximidades ou longe da célula, e se ligam aos receptores existentes nas células cuja multiplicação pretendem interromper.

Após sua ligação aos receptores existentes na membrana, citoplasma ou núcleo, os fatores supressores também vão desencadear um mecanismo que levará o sinal até o interior do núcleo, agora para ativar os genes que se encarregarão de bloquear a divisão das células.

Oncogenes e Genes Supressores

Os genes que se encarregam de dar início ao processo de multiplicação celular não são os mesmos encarregados de interrompê-lo, tanto na célula normal quanto na célula cancerosa. A harmonia do processo de multiplicação celular dependerá do equilíbrio existente entre esses dois grupos de genes. Eles podem ser comparados ao acelerador e ao freio de um carro, equipamentos que precisam funcionar com precisão, e no tempo certo.

O menor defeito num deles pode causar desastre. Os genes que levam a um aumento da proliferação celular são chamados de proto-oncogenes. Quando sofrem uma mutação, eles são chamados de oncogenes (funcionam como o acelerador, na nossa comparação). Os oncogenes se assemelham aos proto-oncogenes que os originaram na medida em que produzem o mesmo fator que leva a um aumento da proliferação da célula.

Entretanto, ao contrário dos proto-oncogenes, o fator é produzido de modo excessivo ou está alterado, o que leva a um crescimento descontrolado da célula.

Oncogene se origina de um gene previamente normal, chamado de proto-oncogene, que sofreu uma mutação. Essa mutação leva a uma produção anormal ou em excesso de um fator de crescimento, resultando em crescimento descontrolado da célula.

Oncogene se origina de um gene previamente normal, chamado de proto-oncogene, que sofreu uma mutação. Essa mutação leva a uma produção anormal ou em excesso de um fator de crescimento, resultando em crescimento descontrolado da célula.

Um segundo grupo de genes envolvidos no aparecimento dos cânceres são os genes supressores de tumores (na nossa comparação, seriam o freio). Ao contrário dos oncogenes, que não são encontrados nas células normais, mas surgem de uma mutação dos proto-oncogenes, os genes supressores de tumores são genes normais que estão presentes em todas as células.

A ausência dos genes supressores, ou por inativação ou mutação, leva a um maior risco de desenvolver câncer. Os genes supressores de tumores produzem fatores (proteínas) que inibem o processo de proliferação da célula. Assim, a ausência desses fatores resulta em uma proliferação anormal.

Note que os genes supressores de tumores produzem fatores que inibem os fatores de crescimento da célula, desacelerando seu crescimento.

Note que os genes supressores de tumores produzem fatores que inibem os fatores de crescimento da célula, desacelerando seu crescimento.

Em suma, os oncogenes são genes anormais que, quando presentes nas células, resultam em seu crescimento acelerado. Os genes supressores de tumores são genes normais que inibem o crescimento da célula, funcionando como um freio (ausentes, as células crescem de modo desenfreado).

Angiogênese

Vamos voltar ao exemplo do corte: no processo de cicatrização não basta reparar as células da pele que foram lesadas, é preciso também cicatrizar os vasos sanguíneos cortados. Damos o nome de angiogênese à formação de novos vasos sanguíneos em resposta aos fatores de crescimento. Como veremos, a formação de vasos sanguíneos é fenômeno de grande importância no crescimento de tumores.

Sem artérias e veias que transportem oxigênio, gás carbônico e nutrientes, não há possibilidade de crescimento de nenhum tecido do corpo, e os tumores não são exceção.

Apoptose, o suicídio da célula

Quando privamos definitivamente uma célula de oxigênio ou de nutrientes provocamos sua morte por asfixia ou inanição. Quando aumentamos ou abaixamos exageradamente a temperatura do local em que a célula se encontra, ela morrerá queimada ou congelada. Esse tipo de morte provocada por fatores externos não é o único existente na biologia.

Há outro ainda mais comum, chamado apoptose ou suicídio celular. Na apoptose, a morte não é um processo passivo, mas ativo e organizado. Nela, ocorre ativação de determinados genes que disparam um processo que levará a célula à morte programada, como se fosse um suicídio. Isto é, a célula sofre uma desintegração silenciosa. Muitas células se suicidam porque apresentam um defeito em seu DNA que não pôde ser reparado pelas enzimas encarregadas dessa função.

Outras já nascem com um programa interno que as levará ao suicídio assim que atingirem determinada fase de desenvolvimento. É por esse processo, por exemplo, que ocorre a queda dos cabelos com a idade. Morrer por apoptose é o destino final da maioria de nossas células, processo necessário para manter a integridade dos tecidos.

Como veremos mais adiante, fatores que bloqueiam ou impedem a apoptose podem causar crescimento celular descontrolado.

Ao desobedecer aos comandos de supressão e de entrar em apoptose, as células malignas começam a dividir-se excessivamente como se tivessem voltado ao estado embrionário, mas sem o controle harmonioso que existia naquela fase. O resultado é a formação de um agrupamento microscópico de células-filhas, clones da mãe desordenada que lhes deu origem. Na medida em que as divisões prosseguem e as novas células se empilham desordenadamente umas sobre as outras, o acesso à nutrição e ao oxigênio se transforma em questão de vida ou morte. Então, por instinto de sobrevivência, as células malignas começam a fabricar proteínas capazes de estimular a formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese) e de atraí-los em sua direção. Em pouco tempo estará formada uma rede de capilares que irrigarão o tumor ainda microscópico. Essa estratégia tem um preço: a irrigação traz para o local anticorpos e os glóbulos brancos responsáveis pela organização das defesas imunológicas. Lá eles reconhecem como estranho aquele agrupamento rebelde às leis que regem a divisão celular e disparam contra ele uma resposta enérgica com a finalidade de destruí-lo.

Para resistir ao ataque, as células malignas lançam mão de todos os disfarces possíveis. Entre outras estratégias, produzem proteínas que bloqueiam a maquinaria de guerra dos glóbulos brancos, liberam fatores de crescimento para acelerar sua velocidade de multiplicação ou para bloquear a apoptose, escondem-se em locais inacessíveis às defesas imunológicas ou permanecem imóveis sem se multiplicar, para despistar o inimigo.

Apesar dessas medidas, é possível que acabem destruídas ou incapazes de sobreviver. No entanto, se não forem eliminadas nessa fase, lançam mão de sua arma mais letal: a capacidade de desgarrar-se da pequena massa tumoral, esgueirar-se para dentro dos vasos sanguíneos, cair na circulação e aninhar-se em outros tecidos, processo conhecido como metástase.

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As células malignas proliferam no início (A), depois invadem estruturas locais e levam à formação de vasos sanguíneos, onde por fim penetram (B) com capacidade de se espalhar e atingir órgãos distantes.

É por isso que a detecção precoce do câncer é tão enfatizada pelos médicos. Quando o câncer é removido no início, o risco de que ele possa liberar na circulação células-filhas com capacidade de se espalhar para outros órgãos é muito menor. Elas permanecem nesses tecidos, em silêncio, à espreita do momento propício para cumprir seu destino: multiplicar-se. Ao contrário das células normais, que não sobrevivem fora do órgão de origem, as malignas não apenas conseguem permanecer vivas durante anos, como são capazes de proliferar em qualquer tecido do organismo. Uma célula pulmonar normal implantada no fígado é eliminada rapidamente; a maligna sobrevive e forma células-filhas. Numa metástase óssea, por exemplo, as células que crescem dentro do osso são células malignas mamárias, prostáticas ou pulmonares, de acordo com o tumor que lhes deu origem.

Na metástase, a célula maligna preserva as características básicas do tumor primário, ou seja, uma metástase de câncer de mama que se espalhou para o osso, ao olhar do patologista, não é um tumor do osso, e sim, um tumor de mama sitiado no osso. A capacidade de multiplicação das células malignas não tem limite. Elas se dividem predatoriamente, a ponto de provocar a morte do próprio organismo que lhes deu origem. Células normais cultivadas em laboratório nascem, crescem e morrem obrigatoriamente, como nós. As malignas não; se não lhes faltar nutrientes no meio de cultura, multiplicam-se sem parar, por décadas e décadas, até o final dos tempos, pois são imortais.

O que é o grau de diferenciação do câncer?

Todas as células do corpo humano se originam de uma única célula, o ovo, a junção entre o óvulo materno e o espermatozoide paterno. O ovo tem a capacidade de dar origem aos diversos tipos de células que irão formar o corpo humano, sendo essa capacidade denominada diferenciação. Assim, as células diferenciadas são aquelas que se transformaram em células de tecidos e órgãos especializados, como o cérebro, os músculos, o fígado etc. As células do câncer costumam percorrer um caminho inverso, o da indiferenciação, que consiste na perda das características originais das células dos tecidos ou órgãos que deram origem ao tumor.

Por isso, fala-se que as células do câncer são mais diferenciadas quando elas são mais parecidas com as do tecido ou órgão que lhes deu origem, e menos diferenciadas ou indiferenciadas quando existe menor semelhança entre as células do tumor e as do tecido ou órgão que lhes deu origem. Tumores mais diferenciados têm um comportamento mais favorável, ao passo que os tumores mais indiferenciados são mais agressivos.

Enfim, o que é o câncer?

O câncer pode ser definido como uma proliferação anormal e descontrolada de células oriundas de uma célula previamente normal, que sofreu uma ou mais mutações, e que tem a capacidade de se espalhar pelo organismo. Como mostra a figura a seguir, em geral ou a mutação é reparada ou a célula morre por apoptose. Entretanto, a célula que se torna maligna não morre. Na maioria das vezes, acumula várias mutações que resultam em proliferação descontrolada e capacidade de se espalhar pelo corpo.

Note as células normais em comparação com as células cancerosas que acumulam mutações e proliferam sem controle.

Note as células normais em comparação com as células cancerosas que acumulam mutações e proliferam sem controle.

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