Avanços em estudos de câncer hereditário de mama e ovário possibilitam melhores opções de tratamento e acompanhar parentes com fator de risco

Para oncologista, é importante entender como funcionam as mutações, como BRCA1 e BRCA2, e quem deve fazer teste genético 

 

“Talvez eu tivesse medo em descobrir que o meu câncer é hereditário porque se não fosse eu teria esperança, por exemplo, de ser provocado por um fator externo que daria para mudar: deixar de comer alguma coisa, fazer exercícios e acreditar que essas mudanças poderiam, de certa forma, alterar algo. Quando é hereditário, é um problema do seu gene, não tem como reconfigurar. Acho que o medo está nisso, de você saber que não pode mudar”. Esse foi um dos motivos pelo qual Gabrielli Zanini hesitou em fazer o exame para descobrir se seu tumor tinha origem em algum fator hereditário.

Entretanto, apesar do receio, comum a muitos pacientes, saber se o tumor tem origem em uma síndrome hereditária é essencial não apenas para a definição das melhores opções de tratamento, mas também acompanhar parentes de primeiro grau, já que a síndrome é considerada fator de risco, como explica o oncologista Manoel Carlos Leonardi, membro do Comitê Científico do Instituto Vencer o Câncer (IVOC). “Esse defeito é passado por meio das células reprodutoras, dos gametas, dos pais para os filhos”, diz. “No câncer hereditário, em um tempo menor há um acúmulo muito maior de mutações e por isso a chance de ter um tumor mais cedo é muito maior”.

Gabrielli tinha 35 anos quando descobriu, em março de 2011, um câncer de mama – seu casal de filhos gêmeos tinha um ano. Ela brincava com as crianças no chão quando sentiu uma dor no seio e foi investigar. Fez mastectomia, sessões de quimioterapia e na hora de colocar a prótese optou por retirar também a outra mama, como prevenção. Na época, ainda não se discutia muito os cânceres hereditários.

Fez monitoramento correto por anos e, em agosto de 2015, mudou com a família para a China, em uma oportunidade de trabalho com o então esposo. “Continuei vindo ao Brasil para fazer exames periódicos e estava tudo bem”, recorda. Em 2017 realizou todos os exames e não tinha nada – estava em remissão. 

No ano seguinte, com proposta de emprego e mudança para Camarões, na África, precisou fazer exames de rotina e descobriu que estava com água na barriga. “Era final de maio de 2018. O sistema de saúde lá é muito diferente do nosso, fiz vários ultrassons e não conseguiam descobrir o que era a bola que eu tinha na barriga”.

Como o marido era inglês e eles iriam passar férias em seu país de origem, aproveitou para ir antes e tentar descobrir o que acontecia. “Quando cheguei na Inglaterra fiz novamente ultrassonografia, tomografia, marcador tumoral e descobrimos câncer de ovário em estágio 3, já tinha espalhado para o outro ovário, estava uma situação bem crítica, um câncer massivo arrebentando com tudo. Precisei fazer drenagem, passei por quatro sessões de quimioterapia para reduzir a massa que já estava com mais de 15 centímetros e depois a cirurgia”. Teve mais duas sessões de quimioterapia e terminou o tratamento em fevereiro de 2019. 

Com tudo zerado e sem evidência da doença, retornou para o Brasil enquanto o marido e os filhos mudaram para Camarões. Em julho de 2019 Gabrielli foi liberada para juntar-se à família, mas três meses depois, em um exame de sangue, descobriu que o marcador tumoral tinha praticamente triplicado. Em dezembro, a família ficou na África e ela voltou ao Brasil para descobrir o que havia; a tomografia demonstrou recidiva, uma massa com tumor na região pélvica e um tumor pequeno no fígado, que ela trata no momento. 

Desde a descoberta do câncer de ovário na Inglaterra os médicos indicaram que fizesse teste genético para saber se o tumor era hereditário, mas ela sentia-se hesitante em fazer. “Eu perguntava para que fazer se tive câncer de mama e ovário, temos outros casos na família, que benefícios poderia me trazer?”. No Brasil os médicos também insistiram, porém sentia-se receosa também dos familiares entrarem em pânico. “Para os parentes próximos é como se carregasse dentro de você uma bomba relógio”.

Foi depois de uma consulta com uma oncogeneticista que entendeu a importância não apenas para ela, pela possibilidade de opções de tratamento direcionadas a tumores hereditários, mas também para a família, que poderia investigar. Em junho de 2020 veio a confirmação. “Ela me explicou de forma diferente, de que pelo fato de ser hereditário não significa necessariamente que meus filhos ou minha mãe terão câncer”.

Com mais seis sessões de quimioterapia realizadas esse ano, teve boa resposta: o tumor no fígado não desapareceu, mas diminuiu em torno de 50%. “Eles estão ali e espera-se que fiquem em estágio dormente. Descobri que existem drogas imunoterápicas que poderiam ajudar no meu caso, que funcionam como uma barreira de contenção que deixa o retorno da doença e o aumento dos tumores cada vez mais longe, aumenta a curva da sobrevida, mas não tenho plano de saúde e o SUS ainda não cobre”, lamenta.

 

Todo câncer é genético, mas apenas uma parte é hereditário

Leonardi sugere entender um pouco como o câncer atua para compreender qual a diferença quando ele é hereditário, ou seja, passado de pai e mãe para os filhos. “Sabemos que o câncer é uma doença genética, mas não conhecemos exatamente o evento que dá início ao tumor e quais os determinantes desse evento. Entendemos que é alguma alteração genética que vai culminar no ganho molecular da célula; não sabemos quais moléculas atuam ali, mas é uma disfunção do DNA que faz as células gerarem funções que normalmente não deveriam ter. De forma geral é como o câncer se manifesta e por isso chamamos de doença genética de fundo molecular”, esclarece.

As disfunções geralmente têm origem em mutações adquiridas ao longo da vida. “Todo mundo tem e contamos com uma porcentagem de falha no sistema de correção do nosso próprio DNA, é natural”, afirma o oncologista e explica:

 

• Temos alguns genes, os proto-oncogeneses, no DNA e eles possuem função durante um período da nossa vida e depois são normalmente silenciados, não devem mais entrar em funcionamento. 
• Se eles voltarem a funcionar, podem fazer as células adquirirem essas funções que o câncer tem, de crescer, invadir e se espalhar.
• A interação de vários fatores durante a vida pode culminar em certo evento e fazer com que essas células passem a invadir outros tecidos, crescer sem parar e não morrer ou ter uma dificuldade maior de morrer do que normalmente teriam.

 

“Os tumores hereditários são esses genes que deveriam vir silenciados ou expressos e, na verdade, não vêm. É um defeito passado dos pais para os filhos”.  Algumas síndromes genéticas hereditárias podem provocar isso – as mais conhecidas são BRCA1 e BRCA2. O oncologista afirma que há cada vez mais pesquisas na área e essas síndromes não se restringem apenas ao câncer de mama e ovário, mas também de pâncreas e próstata.

 

Entendendo esse tal BRCA

Leonardi esclarece que BRCA é um gene que codifica uma proteína que corrige as letrinhas do nosso DNA quando ele se duplica – e como nossas células estão duplicando todos os dias, ocorrem diversos erros.

Para facilitar, ele exemplifica comparando com um carro que vai duplicando uma estrada e que puxa um trailer, que segue atrás corrigindo as falhas, fazendo os ajustes necessários.  “Quando a fita de DNA é duplicada, o BRCA vem atrás corrigindo para que as letrinhas que estão mal conectadas se juntem de forma adequada. Quando há uma ligação molecular fraca, ele tira a base que está com ligação ruim e abre espaço para que entre outra base, que tenha uma ligação melhor, e assim consegue reduzir numa escala logarítmica a quantidade de erros que temos ao duplicar o nosso DNA”.

Na doença hereditária, o BRCA, esse complexo de proteínas que vem atrás corrigindo o DNA, está defeituoso e não consegue fazer as correções, ampliando a quantidade de ligações e duplicações erradas do DNA, o que facilita o aparecimento de mutações que seriam bem menos se funcionasse adequadamente. “Passamos a ter uma grande quantidade de letrinhas do DNA copiadas erroneamente e isso facilita o aparecimento de proteínas anômalas, que fazem as células ganhar funções que normalmente não teriam e podem desenvolver tumores”.

 

Como saber se o tumor é hereditário

O paciente precisa fazer um exame para sequenciar o seu genoma e comparar com a sequência normal. Essa sequência considerada normal foi encontrada pelo Projeto Genoma, que envolveu diversos países para desvendar o código genético e concluiu qual é a sequência de genes que não provoca doenças. Leonardi diz que nessa comparação podem ser encontrados não apenas o BRCA 1 e 2, mas também outros genes que, sabe-se, estão ligados ao desenvolvimento de tumores. 

Por que é importante? Porque com essas informações o tratamento pode ser diferente. Conforme o oncologista, existem moléculas usadas especialmente para corrigir esse erro molecular que tem no complexo proteico, controlando melhor os tumores e proporcionando melhor sobrevida às pacientes de cânceres hereditários de mama e ovário – além dos outros tipos que a mutação provoca. “Essas moléculas estão disponíveis no Brasil e usamos em nossa prática clínica”.

Os exames para fazer o sequenciamento ainda não são tão comuns aqui como nos Estados Unidos, onde é possível pegar em casa uma amostra de saliva e enviar pelo correio; no Brasil ainda são caros e precisam ser feitos em laboratório, mas evoluíram bastante nos últimos anos. “Não tem disponível no SUS, por exemplo, mas existe no sistema suplementar (planos de saúde) em alguns casos. Temos já plataformas disponíveis no país que oferecem resultado rápido e custo não tão elevado, mas para a maioria da população brasileira infelizmente ainda não é uma realidade”. Entretanto, avisa que os estudos seguem avançando e que há o Projeto Proteoma que pretende ajudar a entender melhor como as combinações do DNA funcionam para formar as proteínas. Com os avanços, podem surgir boas novidades.

Leonardi faz um alerta: ter uma dessas síndromes não significa necessariamente que a pessoa vá desenvolver tumor, embora as chances aumentem bastante e por isso os médicos costumam recomendar a retirada preventiva das mamas e ovários, considerando individualmente cada caso.

Os guidelines internacionais indicam quem são os pacientes que devem fazer teste genético: pacientes jovens, com menos de 50 anos, com história familiar positiva para tumores de ovário, mama, pâncreas e próstata. “Se tiver familiar de primeiro grau – pai, mãe, irmãos – com algum tumor em uma idade muito precoce, merece investigação”.

 

Imunoterapia melhora cenário, mas ainda não está no SUS

Alguns tratamentos de imunoterapia, como o que seria indicado no caso de Gabrielli, para tratar câncer hereditário de mama e ovário, estão disponíveis nos planos de saúde, mas não são cobertos pelo SUS. “Como entidades médicas e médicos trabalhamos para que essas medicações sejam aprovadas pelo SUS. A Conitec, órgão que normatiza quais medicações serão pagas pelo Estado, tem feito bons estudos de custo efetividade de comparação das moléculas, mas esse processo demora”, comenta.

Para ele, um dos desafios é que o orçamento brasileiro em oncologia é mais voltado ao pagamento de quimioterapia para tratamento dos pacientes metastáticos, com doença avançada, e os índices de cura são baixos em relação a outros países. “No estado de São Paulo a lei que obriga os serviços de saúde a atenderem os pacientes com diagnóstico em até 60 dias melhorou muito as taxas de sobrevida e cura, mas ainda não é ideal porque o gargalo principal é fazer a biópsia, investigar de forma adequada para ter o diagnóstico precoce correto e elevar as taxas de cura, como é no Canadá, na Suécia e em outros países desenvolvidos”, sugere o oncologista.

Pondera ainda que as medicações como imunoterapia ainda são caras, têm custo alto de produção, mas poderiam melhorar o cenário. “Não há quase medicamentos imunoterápicos aprovados no SUS em comparação com outros países da América Latina, como Argentina, Bolívia, Uruguai e Colômbia”. Acredita que o caminho para melhorar seria “primeiro a gestão de diagnóstico, porque o tratamento em fase precoce tem custo menor. Sobraria mais recursos para pacientes que já chegam atrasados para tratar e, quando chegam, não têm remédios adequados para a maioria”. 

“Se tivesse acesso à imunoterapia, moléculas para tratar tumores hereditários, os índices seriam melhores. Hoje não fazemos nem o diagnóstico como deveria nem temos verbas para os melhores tratamentos. Obviamente nem todas as medicações, algumas muito caras, poderiam ser incorporadas, ou o sistema quebra, mas precisamos de uma visão mais crítica, mais elaborada e principalmente mais humana para nosso país”.