Diagnóstico da leucemia linfocítica crônica

O diagnóstico da leucemia linfocítica crônica (LLC) começa, na maioria das vezes, com uma alteração no hemograma: o aumento persistente dos linfócitos, chamado linfocitose. No entanto, o hemograma sozinho não confirma a doença. A confirmação costuma ser feita por um exame chamado citometria de fluxo, também conhecido como imunofenotipagem, realizado no sangue periférico.

O diagnóstico de LLC exige pelo menos 5.000 linfócitos B monoclonais por microlitro de sangue durante três meses, confirmados como parte do mesmo clone. Geralmente, exames de sangue são suficientes, sem necessidade de biópsia da medula. Após a confirmação, testes genéticos e sistemas de estadiamento ajudam a avaliar o prognóstico e orientar o tratamento.

Essa separação é fundamental: diagnóstico, prognóstico e decisão de tratamento são etapas diferentes. Ter o diagnóstico de LLC não significa, automaticamente, que o paciente precisará começar o tratamento imediatamente.

A LLC é a leucemia mais comum no mundo ocidental, com incidência de 4,2 por 100 mil pessoas por ano e mediana de idade ao diagnóstico de 72 anos.

Neste guia, você vai entender quais exames realmente importam, qual exame confirma a LLC, quando medula óssea ou biópsia são necessárias e o que muda depois do resultado.

O que é o diagnóstico da leucemia linfocítica crônica

O diagnóstico da leucemia linfocítica crônica é o processo de confirmar se uma linfocitose (aumento do número de linfócitos no sangue) persistente corresponde realmente à LLC ou se existe outra explicação para o aumento dos linfócitos.

Isso é importante porque nem toda linfocitose é leucemia. Os linfócitos podem aumentar temporariamente em infecções, inflamações e outras condições. Na LLC, porém, o aumento ocorre porque existe uma população de linfócitos B alterados, semelhantes entre si, que se acumulam no sangue e em outros tecidos.

A LLC é uma neoplasia de linfócitos B maduros. Isso significa que um grupo de células do sistema imunológico passa a se multiplicar ou sobreviver de forma anormal. O ponto central não é apenas contar quantos linfócitos existem,, mas provar que esses linfócitos B são clonais e têm um perfil típico da doença.

Esse processo precisa ser separado em três camadas:

1. Suspeita diagnóstica: geralmente no hemograma.
2. Confirmação diagnóstica: geralmente pela citometria de fluxo (também chamada de imunofenotipagem).
3. Avaliação prognóstica: com testes genéticos, moleculares e estadiamento clínico.

Definição direta da LLC

A leucemia linfocítica crônica é uma doença dos linfócitos B que aparece principalmente no sangue periférico e na medula óssea.

Segundo critérios internacionais, o diagnóstico exige a presença de 5.000 ou mais linfócitos B monoclonais por microlitro de sangue (5.000/uL ou 5.000/mm³, dependendo do laboratório), mantidos por pelo menos 3 meses.

O detalhe mais importante é a palavra clonais, que também pode vir escrita como monoclonais.

Clonalidade significa que essas células vieram de uma mesma célula original e compartilham características semelhantes. Isso diferencia a LLC de uma reação normal do organismo, como acontece em muitas infecções, nas quais diferentes linfócitos aumentam de forma temporária para combater um agente infeccioso.

“Policlonais” são as células normais, que vêm de diferentes famílias de linfócitos.

Em linguagem simples: na LLC, o problema não é apenas “ter muitos linfócitos”. O problema é ter um grupo de linfócitos B anormais, parecidos entre si, que se acumulam de forma persistente.

Quando suspeitar de LLC

A suspeita de LLC surge principalmente quando o hemograma mostra linfocitose (aumento do número de linfócitos no hemograma) persistente, muitas vezes descoberta por acaso.

A maioria dos diagnósticos é incidental, em exames de rotina, como destaca a revisão da Revista FMC.

Isso acontece com frequência porque a LLC pode não causar sintomas nas fases iniciais. Muitos pacientes descobrem a alteração em exames de rotina, antes de qualquer sinal clínico da doença.

Além da linfocitose, algumas situações podem aumentar a suspeita, como:

• aumento de linfonodos
• aumento do baço
• cansaço
• infecções recorrentes
• anemia ou plaquetas baixas em alguns casos

A American Cancer Society observa que ter mais de 10.000 linfócitos/mm³ pode sugerir LLC, mas esse achado isolado não fecha o diagnóstico.

Um aumento de linfócitos pode ocorrer por várias causas. Por isso, quando a alteração persiste ou vem acompanhada de outros sinais, o hematologista avalia se há necessidade de solicitar citometria de fluxo para confirmar ou afastar LLC.

Diferença entre suspeita, confirmação diagnóstica e avaliação prognóstica

Suspeita, confirmação e prognóstico são etapas diferentes do diagnóstico da leucemia linfocítica crônica. Essa separação evita confusão e ajuda o paciente a entender melhor o papel de cada exame.

• Suspeita: hemograma e esfregaço sugerem a doença.
• Confirmação: citometria de fluxo demonstra clonalidade e fenótipo típico.
• Prognóstico: FISH [para del(17p)], mutação do TP53, tipo do IGHV, beta-2-microglobulina, Rai e Binet estimam o risco e ajudam no planejamento.

Na suspeita diagnóstica, o hemograma mostra uma alteração, geralmente linfocitose, que é o aumento do número de linfócitos no sangue. O esfregaço de sangue periférico também pode trazer pistas ao mostrar o aspecto das células no microscópio.

Na confirmação diagnóstica, a citometria de fluxo demonstra que os linfócitos B são clonais e têm características compatíveis com LLC.

Na avaliação prognóstica (uma previsão de como a doença irá se comportar), entram exames (explicados acima), como FISH, TP53, IGHV, beta-2-microglobulina, além dos sistemas de estadiamento Rai e Binet. Esses exames ajudam a estimar o comportamento da doença e a planejar o tratamento quando ele for necessário.

Um ponto importante: exames como TP53, FISH e IGHV são muito relevantes, mas não são os exames que confirmam a LLC. Eles entram depois da confirmação, para entender melhor o risco biológico da doença e orientar as decisões terapêuticas. E só devem ser feitos nos pacientes que irão começar o tratamento da LLC. Para os pacientes em que a doença recaiu, se já tiver o diagnóstico do tipo do IGHV, é obrigatório repetir o TP53 e o FISH.

Quais exames fazem o diagnóstico da LLC

O diagnóstico da leucemia linfocítica crônica (LLC) costuma ser feito por etapas. Na maioria dos casos, tudo começa com um hemograma, que levanta a suspeita da doença ao mostrar um aumento persistente dos linfócitos.

A partir daí, outros exames ajudam a confirmar o diagnóstico e a diferenciar a LLC de outras doenças que também podem causar linfocitose.

Os principais exames utilizados são:

• hemograma completo;
• esfregaço de sangue periférico (avaliação feita pelos profissionais do laboratório ou pelo hematologista, vendo as células doentes na lâmina de sangue no microscópio);
• citometria de fluxo do sangue periférico (imunofenotipagem).

Entre eles, a citometria de fluxo é o exame mais importante para confirmar o diagnóstico da LLC.

Hemograma completo e contagem de linfócitos

O hemograma costuma ser o primeiro exame a levantar a suspeita de LLC.

Ele avalia a quantidade de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas presentes no sangue. Quando existe leucemia linfocítica crônica, o achado mais comum é um aumento persistente dos linfócitos, chamado linfocitose.

Para o hematologista, o mais importante é a contagem absoluta de linfócitos, e não apenas a porcentagem que aparece no exame.

Além da linfocitose, o hemograma também pode mostrar:

• anemia (redução dos glóbulos vermelhos);
• diminuição das plaquetas (plaquetopenia ou trombocitopenia);
• alterações em outros tipos de células sanguíneas.

Entretanto, é importante lembrar que o hemograma sozinho não confirma LLC.

Infecções virais, algumas doenças inflamatórias e outras doenças hematológicas (como linfoma de células do manto, linfoma de zona marginal, dentre outros) também podem provocar aumento dos linfócitos. Por isso, quando a alteração persiste, são necessários exames complementares para identificar a causa.

Esfregaço de sangue periférico

O esfregaço de sangue periférico é um exame simples, mas muito útil na investigação.

Nele, uma pequena gota de sangue é espalhada sobre uma lâmina de vidro e analisada ao microscópio. Isso permite ao hematologista observar o aspecto das células do sangue.

Na LLC, os linfócitos costumam ser pequenos e apresentar características bastante típicas.

Na LLC, podem aparecer as chamadas manchas de Gumprecht, que representam linfócitos mais frágeis que se rompem durante o preparo da lâmina, descritas pela American Cancer Society e também em revisão técnica da SciELO. Essas alterações ajudam a reforçar a suspeita diagnóstica, mas não são exclusivas da LLC. Por isso, o esfregaço complementa a investigação, mas não confirma a doença sozinho.

Citometria de fluxo e imunofenotipagem

A citometria de fluxo é o exame que confirma a LLC na maioria dos casos, sem precisar fazer outros exames.

Embora o nome pareça complicado, seu funcionamento é relativamente simples.

Enquanto o hemograma apenas conta quantas células existem no sangue, a citometria identifica quem são essas células.

Cada linfócito apresenta proteínas específicas em sua superfície, que funcionam como uma espécie de “identidade”. A citometria reconhece essas proteínas e permite saber se existe uma população de linfócitos B com o perfil característico da LLC.

Além disso, o exame demonstra se essas células são clonais, ou seja, se todas se originaram de uma única célula alterada, característica fundamental da doença.

É justamente por isso que a citometria de fluxo é considerada o exame que confirma o diagnóstico da LLC.

Marcadores típicos da LLC

Na citometria de fluxo, o hematologista avalia diversas proteínas presentes na superfície dos linfócitos. Há 3 famílias de linfócitos, B, T e NK (ou natural killer). Cada um tem tipos diferentes de proteínas características. A LLC sempre é originada em linfócitos B que ficaram tumorais.

Em cada família, os linfócitos possuem proteínas diferentes na sua superfície em cada fase de amadurecimento. O conjunto desses marcadores recebe o nome de imunofenótipo.

Na LLC, o padrão clássico das proteínas de superfície, e que nunca aparece em células normais, inclui:

• CD19 positivo
• CD5 positivo
• CD23 positivo
• CD200 positivo;
• imunoglobulina de superfície com expressão fraca
• CD20 com expressão fraca
• CD79b com expressão fraca

A revisão técnica da SciELO também cita FMC7 negativo como achado típico, mas esse exame raramente precisa ser feito hoje em dia. Um painel mínimo e frequentemente suficiente inclui CD19, CD5, CD20, CD23, kappa e lambda, segundo a Revista FMC. O ideal é que sejam feitos os marcadores descritos acima.

O paciente não precisa decorar esses nomes. O mais importante é saber que esse conjunto de marcadores funciona como uma “assinatura” da doença e permite ao hematologista distinguir a LLC de outros tipos de leucemia e linfoma.

Qual exame realmente confirma a LLC

Embora o hemograma seja, na maioria das vezes, o primeiro exame a levantar a suspeita, ele não confirma sozinho o diagnóstico da LLC.

O exame que normalmente confirma a doença é a citometria de fluxo realizada no sangue.

Ela demonstra que os linfócitos B são clonais e apresentam o imunofenótipo característico da LLC.

Em outras palavras:

• o hemograma levanta a suspeita;
• a citometria de fluxo confirma o diagnóstico.

Essa diferença é importante porque outras doenças também podem causar aumento dos linfócitos, mas apresentam um perfil completamente diferente na citometria.

Quando a citometria é feita no sangue e quando na medula

Na grande maioria dos pacientes, a citometria de fluxo é realizada no sangue, utilizando apenas uma amostra de sangue semelhante a de outros exames laboratoriais.

A medula óssea não precisa ser analisada para confirmar o diagnóstico na maioria dos casos.

A citometria realizada na medula costuma ficar reservada para situações específicas, como dúvidas diagnósticas ou necessidade de investigação complementar.

Por isso, a maioria das pessoas recebe o diagnóstico de LLC sem precisar realizar punção ou biópsia de medula óssea.

A American Cancer Society e a revisão da SciELO deixam claro que a medula não é obrigatória em todos os pacientes no diagnóstico inicial.

Critérios diagnósticos atuais da LLC

Os critérios diagnósticos atuais da LLC combinam número de linfócitos B monoclonais, persistência da linfocitose e confirmação de clonalidade. Sem esses três elementos, o quadro pode corresponder a MBL, SLL ou outra doença.

Critério de linfócitos B monoclonais no sangue periférico

O principal critério diagnóstico da LLC é a presença de 5.000 ou mais linfócitos B monoclonais por microlitro (ou uL ou mm³) de sangue.. Esse valor equivale a 5 x 10⁹/L e está resumido nas diretrizes da ESMO.

Esse valor representa um ponto de corte estabelecido internacionalmente para diferenciar a LLC de outras condições, especialmente da linfocitose monoclonal de células B (MBL), considerada uma condição prévia à LLC em alguns pacientes.

É importante destacar que o número de linfócitos, isoladamente, não faz o diagnóstico. Para confirmar a LLC, esses linfócitos também precisam apresentar o imunofenótipo característico da doença.

Historicamente, houve discussão sobre o corte de 5.000 ou 10.000, como descreve a SciELO, mas agora está bem definido e não há mais dúvidas.

Persistência da linfocitose

Além do número de linfócitos, essa alteração precisa permanecer por pelo menos três meses.

Esse critério ajuda a evitar que alterações transitórias sejam confundidas com LLC.

Por exemplo, durante algumas infecções virais ou processos inflamatórios, os linfócitos podem aumentar temporariamente e voltar ao normal após a recuperação. Nessas situações, não existe leucemia.

Por isso, quando a linfocitose persiste ao longo do tempo, torna-se mais provável que ela represente uma doença linfoproliferativa, justificando a investigação complementar.

Clonalidade dos linfócitos

A confirmação da clonalidade é uma das etapas mais importantes do diagnóstico.

Em linguagem simples, clonalidade significa que aqueles linfócitos tiveram origem em uma única célula que sofreu uma alteração, passando a produzir inúmeras células praticamente idênticas.

É exatamente isso que caracteriza uma neoplasia, que é o sinônimo para tumor.

Já nas infecções, ocorre o contrário: diferentes linfócitos são ativados para combater vírus ou bactérias, formando uma resposta policlonal, que faz parte do funcionamento normal do sistema imunológico.

A clonalidade é demonstrada pela citometria de fluxo, razão pela qual esse exame é indispensável para confirmar o diagnóstico da LLC.

Como diferenciar LLC de MBL e SLL

A LLC, a linfocitose monoclonal de células B (MBL) e o linfoma linfocítico de pequenas células (SLL) são doenças intimamente relacionadas, mas apresentam diferenças importantes.

A distinção entre elas depende principalmente de:

• quantidade de linfócitos B monoclonais no sangue;
• presença ou ausência de linfonodos aumentados;
• aumento do baço ou do fígado;
• presença de anemia, redução das plaquetas ou sintomas relacionados à doença.

Essa diferenciação é importante porque influencia o diagnóstico, o acompanhamento e, em alguns casos, o tratamento.

Outros textos que você pode encontrar aqui explicam com mais detalhes sobre essas outras alterações. Vale a pena ler e entender melhor!

LLC, SLL e MBL: qual é a diferença

Embora façam parte do mesmo espectro de doenças, LLC, SLL e MBL não são a mesma condição.

Na LLC, existe aumento significativo de linfócitos B monoclonais circulando no sangue.

No SLL, as células da doença estão concentradas principalmente nos linfonodos, com pouca ou nenhuma linfocitose no sangue.

Já a MBL representa uma pequena população de linfócitos B monoclonais que não preenche os critérios para LLC e não causa sintomas ou comprometimento de órgãos.

Quando o quadro é LLC

O principal critério diagnóstico da LLC é a presença de 5.000 ou mais linfócitos B monoclonais por microlitro (ou uL ou mm³) de sangue periférico, conforme resumido nas diretrizes da ESMO.

Quando o quadro sugere SLL

O quadro sugere SLL quando há menos que 5.000 linfócitos B monoclonais por microlitro (ou uL ou mm³) de sangue periférico, mas existem aumento dos linfonodos e/ou do baço. Essa definição aparece nas diretrizes da ESMO.

Esse valor representa um ponto de corte estabelecido internacionalmente para diferenciar a LLC de outras condições, especialmente da linfocitose monoclonal de células B (MBL), considerada uma condição prévia à LLC em alguns pacientes.

É importante destacar que o número de linfócitos, isoladamente, não faz o diagnóstico. Para confirmar a LLC, esses linfócitos também precisam apresentar o imunofenótipo característico da doença.

O que é MBL e qual o risco de progressão

MBL significa linfocitose B monoclonal. Ela é definida pela presença de menos de 5.000 ou mais linfócitos B monoclonais por microlitro (ou uL ou mm³) de sangue periférico, sem linfonodos aumentados, sem aumento do baço ou fígado, sem anemia, sem redução das plaquetas e sem sintomas relacionados à doença.

A MBL é encontrada em até 5% da população adulta durante exames realizados por outros motivos.

A maioria das pessoas com MBL nunca desenvolverá LLC.

Quando ocorre progressão, o risco estimado é de aproximadamente 1% a 2% ao ano (ou seja, em quem tem a MBL, uma ou duas a cada 100 pessoas desenvolverá a LLC a cada ano), motivo pelo qual o acompanhamento costuma ser individualizado, sem necessidade de tratamento na ausência de sinais de evolução.

Tabela comparativa LLC vs SLL vs MBL

Exames complementares após a confirmação diagnóstica

Depois que o diagnóstico da leucemia linfocítica crônica (LLC) é confirmado, outros exames podem ser solicitados. Esses exames não servem para “provar” que a pessoa tem LLC, mas ajudam a entender melhor o comportamento da doença, estimar o prognóstico e planejar o tratamento quando ele for necessário.

Essa diferença é muito importante: uma coisa é confirmar o diagnóstico; outra é avaliar o risco biológico da doença.

Na prática, os principais exames complementares após a confirmação da LLC incluem os exames abaixo. Todos são feitos no sangue:

• beta-2-microglobulina;
• dosagem de imunoglobulinas (IgG, IgM, IgA);
• teste de Coombs direto (em situações específicas);

Também são feitas as avaliações gerais, como dosagem de ácido úrico e desidrogenase láctica (DHL), exames de rim e fígado e as demais avaliações de acordo com a indicação médica. Avaliamos também as sorologias (HIV, hepatites B e C, sífilis). Recomendamos avaliar se o paciente tem imunidade contra a hepatite A (exame: IgG para hepatite A).

Obs: Medula óssea, biópsia de linfonodo (gânglio linfático) ou tomografia apenas quando indicadas.

Recomendamos realizar os exames abaixo SOMENTE se o paciente for receber tratamento:

• FISH, para pesquisa da deleção do 17p, também chamada de del(17p)
• citogenética;
• pesquisa de mutação do TP53;
• avaliação do tipo do IGHV, só se faz uma vez, porque o resultado nunca muda!

Nem todos esses exames precisam ser feitos imediatamente em todos os pacientes. A necessidade depende do quadro clínico, dos resultados do hemograma e, principalmente, de haver ou não perspectiva de iniciar tratamento.

FISH e citogenética

O FISH é feito geralmente no sangue periférico na LLC e é um exame que pesquisa alterações nos cromossomos das células da LLC. Ele é diferente da citometria de fluxo: enquanto a citometria confirma o tipo de célula envolvida, o FISH ajuda a identificar alterações genéticas que influenciam o comportamento da doença.

Entre as alterações mais avaliadas estão:

• del(17p), o mais importante de pesquisar!! (pode até ser feito somente ele);
• del(13q);
• del(11q);
• trissomia 12.

A Revista FMC destaca que a del(13q) é a alteração mais comum.

O resultado do FISH ajuda a estimar o prognóstico e, em alguns casos, orientar escolhas terapêuticas.

Em linguagem simples: a citometria ajuda a confirmar qual é a doença; o FISH ajuda a entender como essa doença pode se comportar.

TP53 e del(17p)

O TP53 é um gene importante para o controle de danos no DNA. Quando há alteração nesse gene (mutação) ou quando ocorre perda da região do cromossomo 17 onde ele está localizado [chamada del(17p)], a LLC tende a ter um comportamento biológico de maior risco.

Essas alterações têm impacto direto na escolha do tratamento e por isso ganharam enorme importância clínica, segundo a ESMO.

Na prática, pacientes com alteração de TP53 ou del(17p) costumam responder pior a algumas estratégias tradicionais. Por esse motivo, esses testes devem ser conhecidos antes da primeira linha de tratamento e também reavaliados antes de linhas terapêuticas posteriores, quando necessário.

É importante reforçar: TP53 e del(17p) não são exames usados para confirmar o diagnóstico inicial da LLC e nem para indicar tratamento. Eles servem para avaliar o risco e ajudar na escolha do tratamento mais adequado.

IGHV

O IGHV é outro marcador importante na avaliação prognóstica da LLC. Os médicos chamam de “status do IGHV”.

Ele mostra se os linfócitos da doença passaram ou não por um processo de maturação imunológica. De forma simplificada, o resultado pode ser descrito como IGHV mutado ou IGHV não mutado.

Essa informação ajuda a estimar o comportamento da doença ao longo do tempo. Em geral, a LLC com IGHV mutado tende a ter evolução mais indolente, enquanto a LLC com IGHV não mutado pode apresentar maior risco de progressão. Essa avaliação do IGHV só se faz uma vez, porque o resultado nunca muda.

Para o paciente, a mensagem principal é simples: o IGHV não confirma o diagnóstico de LLC, mas ajuda o hematologista a entender melhor o perfil biológico da doença e a planejar o tratamento quando ele for necessário.

Beta-2-microglobulina, imunoglobulinas e Coombs

Alguns exames de sangue complementares também podem ser úteis após o diagnóstico da LLC.

A beta-2-microglobulina (ou B2M) pode estar elevada em situações de maior carga ou atividade da doença, como resume a American Cancer Society. Ela é usada como parte da avaliação prognóstica, mas não confirma o diagnóstico sozinha.

A dosagem de imunoglobulinas ajuda a avaliar a produção de anticorpos. Isso é importante porque pessoas com LLC podem apresentar redução dessas proteínas e, consequentemente, maior risco de infecções.

O teste de Coombs direto pode ser solicitado quando há suspeita de anemia hemolítica autoimune, uma complicação em que o sistema imunológico passa a destruir os próprios glóbulos vermelhos. Esse exame não é necessário para todos os pacientes, mas é útil quando há anemia com características sugestivas de destruição imunológica.

Quando pedir avaliação da medula óssea

A biópsia ou o aspirado de medula óssea não são obrigatórios para todos os pacientes com LLC recém-diagnosticada.

Na maioria dos casos, o diagnóstico pode ser confirmado no sangue, com hemograma, esfregaço e citometria de fluxo.

A avaliação da medula óssea costuma ser reservada para situações específicas, como:

• dúvida diagnóstica;
• anemia ou plaquetas baixas sem explicação clara;
• necessidade de avaliar melhor a causa de citopenias (redução das células do sangue);
• investigação antes de determinadas decisões terapêuticas.

Isso é importante para tranquilizar o paciente: ter diagnóstico de LLC não significa automaticamente precisar fazer biópsia de medula óssea.

Quando a biópsia de linfonodo é necessária

A biópsia de linfonodo não é necessária na maioria dos casos típicos de LLC.

Ela costuma ser reservada para situações em que o quadro não se comporta como uma LLC habitual ou quando o médico suspeita de outra doença associada.

Uma importante diferenciação que geralmente exige a biópsia é em relação ao linfoma de células do manto.

E outro exemplo relevante é a suspeita de transformação de Richter, situação em que a LLC muda de comportamento e passa a se apresentar como um linfoma mais agressivo.

A biópsia também pode ser considerada quando há crescimento rápido de um linfonodo, sintomas intensos, aumento desproporcional de algum gânglio ou achados clínicos que não combinam com a evolução esperada da LLC.

Quando a tomografia é útil? E o PET-TC?

A tomografia computadorizada pode ser útil em casos selecionados, mas não é obrigatória para todos os pacientes no diagnóstico da leucemia linfocítica crônica.

Ela pode ser solicitada quando o hematologista precisa avaliar:

• linfonodos profundos que não são percebidos no exame físico;
• tamanho do baço e do fígado;
• extensão da doença em situações específicas;
• suspeita de progressão clínica;
• suspeita de transformação de Richter.

Em muitos pacientes assintomáticos, com doença estável e sem sinais de maior atividade, a tomografia pode não acrescentar informação suficiente para mudar a conduta.

O exame PET-TC pode ser feito em casos selecionados, principalmente para guiar a biópsia de um gânglio que já deve ser feita para ajudar a diferenciar entre a LLC e outros linfomas ou na suspeita da transformação de Richter.

Punção lombar: por que não é exame de rotina

A punção lombar não faz parte da investigação habitual da LLC.

Esse exame avalia o líquido que circula ao redor do cérebro e da medula espinhal, chamado líquido cefalorraquidiano ou líquor. Ele é importante em algumas doenças hematológicas, mas não é necessário na rotina da leucemia linfocítica crônica.

A American Cancer Society destaca que esse exame é reservado para situações muito específicas.

Portanto, para a maioria dos pacientes com LLC, esse exame não é esperado no diagnóstico inicial, nem no acompanhamento comum da doença.

Tabela prática dos exames da LLC

Diagnóstico diferencial da LLC

O diagnóstico diferencial da LLC inclui outras doenças linfoproliferativas que podem parecer semelhantes no sangue, nos linfonodos e na citometria. Essa etapa é importante porque doenças diferentes têm prognóstico e tratamento diferentes.

LLC vs linfoma linfocítico de pequenas células

LLC e SLL são considerados manifestações da mesma doença, mudando principalmente o local de predomínio. Na LLC, o sangue periférico mostra linfocitose B significativa; na SLL, o quadro é mais ganglionar.

LLC vs linfoma de células do manto

O linfoma de células do manto pode também expressar CD5, o que gera confusão. Por isso, marcadores como CD23, FMC7 e outros painéis complementares ajudam a diferenciar.

LLC vs linfoma de zona marginal

O linfoma de zona marginal pode cursar com aumento dos linfócitos no sangue e do baço, mas o perfil imunofenotípico tende a ser diferente da LLC clássica.

LLC vs linfoma linfoplasmocítico

O linfoma linfoplasmocítico também entra no diagnóstico diferencial, especialmente quando há alterações laboratoriais e clínicas fora do padrão típico da LLC.

Estadiamento e avaliação prognóstica após o diagnóstico

Depois de confirmar o diagnóstico, o hematologista precisa responder outra pergunta importante:

Qual é a extensão da doença neste momento?

Para isso, utiliza sistemas de estadiamento, que ajudam a avaliar o quanto a LLC está afetando o organismo.

É importante entender que estadiamento não é a mesma coisa que prognóstico.

O estadiamento mostra a situação da doença no momento do diagnóstico. Já o prognóstico depende de vários fatores, incluindo alterações genéticas, idade, estado geral de saúde e velocidade de progressão da LLC.

Os dois sistemas mais utilizados no mundo são:

• Rai, mais utilizado nos Estados Unidos;
• Binet, mais utilizado na Europa.

Ambos continuam recomendados pelas diretrizes da ESMO e da iwCLL.

Sistemas Rai e Binet

Os sistemas Rai e Binet classificam a LLC com base em linfocitose, linfonodos, baço, fígado, anemia e plaquetas. Eles ajudam a estimar a extensão da doença e o risco clínico.

Sistema de Rai

O sistema de Rai classifica a LLC em cinco estágios, de 0 a IV.

Ele considera principalmente:

• aumento do número de linfócitos;
• aumento dos linfonodos;
• aumento do baço;
• aumento do fígado;
• presença de anemia;
• redução das plaquetas.

Quanto maior o estágio, maior costuma ser o comprometimento da medula óssea e de outros órgãos.

Estágio 0

No estágio 0 existe apenas linfocitose persistente (aumento do número de linfócitos no sangue), sem anemia, sem redução das plaquetas e sem aumento significativo dos linfonodos, baço ou fígado.

É o estágio mais precoce da doença e, na maioria dos casos, não há necessidade de iniciar tratamento imediatamente.

Muitos pacientes permanecem nesse estágio por vários anos apenas em acompanhamento.

Estágios I e II

Nos estágios I e II, além da linfocitose, ocorre acúmulo das células da LLC em alguns órgãos.

No estágio I, existe aumento dos linfonodos.

No estágio II, pode haver aumento do baço, do fígado ou de ambos.

Mesmo nesses estágios, muitos pacientes continuam sem sintomas importantes e podem permanecer apenas em observação clínica.

Estágios III e IV

Os estágios III e IV indicam maior comprometimento da medula óssea.

No estágio III ocorre anemia relacionada à LLC.

No estágio IV existe redução importante das plaquetas (trombocitopenia).

Esses estágios costumam estar associados à maior probabilidade de necessidade de tratamento, embora a decisão nunca seja baseada apenas no número do estágio.

Sistema de Binet

O sistema de Binet é bastante utilizado na Europa e também é recomendado pelas diretrizes internacionais.

Ao contrário do Rai, ele avalia principalmente:

• quantas regiões de linfonodos estão aumentadas;
• presença de anemia;
• presença de redução das plaquetas (trombocitopenia).

É um sistema mais simples, dividido em apenas três categorias.

Estágio A

O estágio A corresponde à doença de menor extensão.

O paciente apresenta menos de três regiões de linfonodos aumentadas e não possui anemia, nem redução das plaquetas.

Na maioria das vezes, esses pacientes permanecem apenas em acompanhamento.

Estágio B

No estágio B existem três ou mais regiões de linfonodos acometidas.

Apesar do maior volume de doença, ainda não existe anemia, nem redução de plaquetas relacionadas à LLC.

Dependendo da presença de sintomas e da velocidade de progressão, muitos pacientes também permanecem sem necessidade de tratamento imediato.

Estágio C

O estágio C é definido pela presença de anemia e/ou redução de plaquetas causadas pela LLC, independentemente do número de linfonodos aumentados.

Esse estágio costuma indicar doença mais avançada e frequentemente está associado à necessidade de tratamento, embora a decisão continue sendo individualizada.

Rai ou Binet: qual é melhor?

Nenhum dos dois sistemas é considerado superior.

Eles utilizam critérios diferentes, mas ambos permitem estimar a extensão da doença e continuam sendo amplamente utilizados na prática clínica.

Na realidade, o hematologista não toma decisões baseado apenas no estadiamento.

Hoje, fatores como mutação do TP53, del(17p), tipo de IGHV, alterações citogenéticas, idade, comorbidades e sintomas têm papel igualmente importante na avaliação global do paciente.

Por isso, dois pacientes classificados no mesmo estágio podem receber recomendações diferentes, dependendo das características individuais da doença.

O estágio define o tratamento?

Não. Essa é uma das dúvidas mais frequentes entre pacientes recém-diagnosticados.

Embora o estadiamento seja importante, ele não determina sozinho o início do tratamento.

Atualmente, a decisão terapêutica leva em consideração diversos fatores, incluindo:

• presença de sintomas;
• velocidade de progressão da LLC;
• anemia ou redução de plaquetas causadas pela doença;
• crescimento progressivo dos linfonodos ou do baço;
• alterações genéticas, como mutação do TP53 e presença da del(17p);
• condições gerais de saúde do paciente.

Por isso, pessoas com o mesmo estágio podem seguir condutas diferentes.

O tratamento é sempre individualizado e baseado no conjunto das informações clínicas e laboratoriais.

O que muda no prognóstico com TP53, del(17p) e IGHV

Depois que o diagnóstico da LLC é confirmado, alguns exames ajudam a entender como a doença tende a se comportar e quais tratamentos oferecem maior chance de sucesso.

Entre os marcadores mais importantes estão mutação do TP53, presença da del(17p) e tipo de IGHV.

Alterações no TP53, a presença de del(17p) ou um IGHV não mutado estão, em geral, associadas a um comportamento mais agressivo da doença e podem influenciar tanto a velocidade de progressão quanto a escolha do tratamento. Por esse motivo, as diretrizes da ESMO e da iwCLL recomendam que essas informações estejam disponíveis antes do início da primeira linha de tratamento.

É importante destacar que esses exames não servem para confirmar o diagnóstico da LLC e nem para indicar tratamento. Seu papel é orientar o prognóstico e ajudar o hematologista a individualizar a estratégia terapêutica.

O que é CLL-IPI

O CLL-IPI (Chronic Lymphocytic Leukemia International Prognostic Index) é um índice prognóstico desenvolvido para estimar o risco de progressão e sobrevida de pessoas com LLC.

Em vez de considerar apenas um exame, ele reúne informações que já demonstraram impacto na evolução da doença.

Os principais fatores avaliados são:

• idade;
• estágio clínico (Rai ou Binet);
• nível de beta-2-microglobulina;
• status mutacional do IGHV;
• alterações do TP53 ou presença de del(17p).

O modelo foi publicado no estudo original do CLL-IPI.

Embora seja muito útil para estimar o prognóstico, o CLL-IPI não substitui a avaliação clínica individual. Hoje, o hematologista considera esse índice juntamente com o quadro clínico, as comorbidades, as preferências do paciente e as opções terapêuticas disponíveis.

O que acontece depois do diagnóstico

Receber o diagnóstico de LLC costuma gerar muitas dúvidas e ansiedade. No entanto, é importante lembrar que o diagnóstico é apenas o primeiro passo.

Depois da confirmação, o hematologista avalia:

• o estágio da doença;
• a presença ou ausência de sintomas;
• os exames prognósticos;
• o estado geral de saúde;
• e a necessidade, ou não, de iniciar tratamento.

Para muitos pacientes, a próxima etapa será apenas o acompanhamento periódico, conhecido como vigilância ativa (watch and wait). Em outros casos, quando a doença já apresenta critérios para tratamento, será elaborado um plano terapêutico individualizado.

O mais importante é saber que, atualmente, existem diversas opções eficazes para controlar a LLC, e a maioria dos pacientes pode conviver com a doença por muitos anos, mantendo boa qualidade de vida e acompanhamento regular com o hematologista.

Quando o paciente apenas acompanha (watch and wait)

Uma das características da LLC é que nem todo paciente precisa ser tratado logo após o diagnóstico.

Quando a doença está estável e não causa sintomas ou alterações que justifiquem tratamento, a estratégia recomendada é chamada de “watch and wait”, também conhecida como vigilância ativa.

Durante esse período, o paciente continua sendo acompanhado regularmente pelo hematologista, com consultas, exame físico e hemogramas periódicos.

É natural que essa conduta gere ansiedade. Muitas pessoas estranham receber o diagnóstico de um câncer e não iniciar o tratamento imediatamente.

No entanto, diversos estudos demonstraram que tratar precocemente pacientes sem indicação clínica não aumenta a sobrevida, nem melhora a qualidade de vida. Pelo contrário, pode expô-los aos efeitos adversos dos medicamentos sem oferecer benefício.

Por isso, acompanhar cuidadosamente a evolução da doença é, muitas vezes, a melhor e mais segura estratégia.

Quando o diagnóstico exige acelerar a avaliação

Embora a LLC costume evoluir lentamente, algumas situações exigem investigação mais rápida porque podem indicar progressão da doença ou necessidade de tratamento.

Entre elas estão:

• anemia causada pela LLC;
• redução importante das plaquetas;
• crescimento rápido dos linfonodos;
• aumento importante do baço;
• sintomas B, como febre persistente, suor noturno intenso e perda de peso involuntária;
• suspeita de transformação de Richter (explicamos acima).

Essas situações não significam automaticamente que o tratamento será iniciado, mas indicam a necessidade de reavaliação pelo hematologista.

Quais exames devem estar prontos antes da primeira linha de tratamento

Antes de definir o tratamento, o hematologista precisa conhecer algumas características da doença que influenciam diretamente a escolha da terapia.

Idealmente, essa avaliação inclui:

• pesquisa de alterações no TP53;
• avaliação da del(17p);
• status mutacional do IGHV;
• hemograma e exames bioquímicos atualizados;
• estadiamento clínico;
• avaliação de comorbidades;
• investigação de infecções associadas, quando indicada.

Essas informações ajudam a escolher o tratamento mais adequado para cada paciente, de acordo com as recomendações das diretrizes atuais.

Resumo prático

O diagnóstico da leucemia linfocítica crônica pode ser entendido em cinco etapas principais:

1. O hemograma levanta a suspeita, geralmente por mostrar linfocitose persistente (aumento do número de linfócitos no sangue).
2. O esfregaço de sangue periférico permite avaliar a morfologia (forma) das células.
3. A citometria de fluxo (imunofenotipagem) do sangue confirma o diagnóstico, demonstrando a presença de linfócitos B monoclonais com imunofenótipo típico.
4. Os critérios diagnósticos permitem diferenciar LLC, MBL e SLL.
5. Os exames prognósticos, como FISH para del(17p), mutação do TP53, tipo de IGHV e o estadiamento clínico, ajudam a compreender o comportamento da doença e a planejar o tratamento.

Fluxograma do diagnóstico da LLC em 5 passos

1. Hemograma mostra linfocitose persistente (aumento do número de linfócitos no sangue)
2. Esfregaço de sangue periférico avalia morfologia dos linfócitos
3. Citometria de fluxo (imunofenotipagem) do sangue confirma clonalidade e imunofenótipo típico
4. Critérios diagnósticos definem LLC, SLL ou MBL
5. FISH para del(17p), pesquisa da mutação do TP53, tipo de IGHV (todos feitos no sangue) e estadiamento clínico orientam o prognóstico e o planejamento terapêutico.

Perguntas frequentes sobre diagnóstico da LLC

Hemograma sozinho fecha o diagnóstico da leucemia linfocítica crônica?

Não. O hemograma costuma ser o primeiro exame a levantar a suspeita de LLC ao mostrar um aumento persistente dos linfócitos. No entanto, esse achado também pode ocorrer em infecções, doenças inflamatórias e outras condições. Para confirmar o diagnóstico, é necessário demonstrar que esses linfócitos são linfócitos B monoclonais e apresentam o imunofenótipo característico da LLC, o que é feito pela citometria de fluxo.

Qual exame confirma a LLC?

O exame que mais frequentemente confirma a LLC é a citometria de fluxo no sangue, também chamada de imunofenotipagem.

Esse exame identifica as proteínas presentes na superfície dos linfócitos e demonstra que eles pertencem a um mesmo clone, com características típicas da LLC. Por isso, ele é considerado o principal exame confirmatório da doença.

Imunofenotipagem dói?

Quando feita no sangue periférico, a imunofenotipagem exige apenas coleta de sangue comum. O desconforto costuma ser o mesmo de qualquer exame laboratorial.

Todo paciente precisa de biópsia de medula óssea no diagnóstico da leucemia linfocítica crônica?

Não. Na maior parte dos casos, o diagnóstico pode ser confirmado apenas com exames realizados no sangue, sem necessidade de punção ou biópsia de medula óssea.

Esse procedimento costuma ser reservado para situações específicas, como dúvidas diagnósticas, investigação de anemia ou plaquetas baixas sem causa definida ou quando o hematologista precisa esclarecer melhor algum aspecto da doença.

LLC aparece em exame de rotina?

Sim. Essa é, inclusive, uma das formas mais comuns de diagnóstico. Como a LLC costuma evoluir lentamente e pode permanecer sem sintomas por muitos anos, muitas pessoas descobrem a doença após um hemograma solicitado durante um check-up ou por outro motivo de saúde.

Qual médico acompanha o diagnóstico da leucemia linfocítica crônica?

O especialista responsável pelo diagnóstico, acompanhamento e tratamento da LLC é o hematologista.

Em algumas situações, outros profissionais também participam do cuidado, como infectologistas, clínicos, radiologistas e patologistas. Quando o tratamento é necessário, o hematologista coordena a avaliação e define a estratégia terapêutica mais adequada para cada paciente.

Quanto tempo demora o resultado da citometria de fluxo?

O prazo varia conforme o laboratório e a disponibilidade do exame.

Em centros especializados, o resultado costuma ficar pronto em poucos dias. Em outros locais, principalmente quando a amostra precisa ser enviada para laboratórios de referência, esse tempo pode ser um pouco maior.

O hematologista normalmente aguarda esse resultado antes de confirmar definitivamente o diagnóstico.

Punção lombar é necessária na LLC?

Não. A punção lombar não faz parte da investigação de rotina da leucemia linfocítica crônica.

Esse exame avalia o líquido que envolve o cérebro e a medula espinhal (líquor) e costuma ser utilizado em outras doenças hematológicas. Na LLC, ele só é indicado em situações muito específicas, que são raras.

O que significa TP53 no diagnóstico da leucemia linfocítica crônica?

O TP53 é um gene importante para a reparação de danos no DNA das células.

Na LLC, alterações nesse gene estão associadas a um comportamento biológico de maior risco e podem influenciar diretamente a escolha do tratamento.

Por isso, embora o TP53 não seja utilizado para confirmar o diagnóstico da doença, sua avaliação é recomendada antes do início de todos os tratamentos.

LLC precisa de tratamento imediato após o diagnóstico?

Não necessariamente.

Muitas pessoas recebem o diagnóstico de LLC quando a doença ainda está em fase inicial e não apresenta sinais de progressão. Nesses casos, a estratégia recomendada costuma ser a vigilância ativa (watch and wait), com consultas periódicas e exames de acompanhamento.

O tratamento só é iniciado quando surgem critérios bem definidos, como sintomas relacionados à doença, anemia ou redução das plaquetas causadas pela LLC, crescimento progressivo dos linfonodos ou do baço ou outros sinais de atividade da doença.

Muitos pacientes jamais precisarão receber tratamento e é importante lembrar que adiar o tratamento quando não há indicação não significa negligenciar a doença. Pelo contrário: essa é a conduta recomendada pelas diretrizes internacionais e evita expor o paciente a medicamentos antes que eles sejam realmente necessários.

E, muito importante: Vacine-se o quanto antes. Converse com seu médico, porque você não deve tomar alguns tipos de vacinas, como as que contém vírus vivos atenuados (sarampo, rubéola, dengue, febre amarela, etc). Recomendamos receber vacinas contra COVID-19 e contra a gripe todos os anos. Aliás, tanto os pacientes como quem convive com ele. Comprovadamente, as vacinas reduzem de maneira importante o risco de morte pela LLC.